Uutisia

null Verisolujen kehitykseen liittyvän signaalinvälityksen mekanismi on selvinnyt

Kuva: Joni Vuorio

Miten välittäjäproteiinit toimivat välittäjinä uusien verisolujen kehityksessä ja miten nämä prosessit riistäytyvät hallinnasta leukemioissa? Tutkijat Suomesta, Saksasta, Iso-Britanniasta ja Yhdysvalloista ovat tehneet läpimurron näiden prosessien mekanismin ymmärtämisessä. Signaalin aktivaatiomekanismiin liittyvien perustavanlaatuisten oivallusten ansiosta leukemioita voidaan torjua täysin uusilla ja entistä kohdennetummilla strategioilla. Tutkijat uskovat, että nämä havainnot auttavat myös erilaisiin tulehdus- ja allergiasairauksiin liittyvien samankaltaisten mekanismien jäljittämisessä.

Suomen yhteistyökumppani, professori Ilpo Vattulaisen ryhmä Helsingin yliopistosta, käytti 10 miljoonaa prosessoriydintuntia CSC:n superlaskentaresursseja atomimittakaavan simulaatioihin ja molekyylimallinnukseen. Artikkeli julkaistiin arvostetussa Science-lehdessä helmikuussa 2020.

Aikuisilla luuytimen hematopoieettisista kantasoluista muodostuu päivittäin miljardeja kypsiä verisoluja. Tätä prosessia säätelevät tiukasti sytokiineiksi kutsutut välittäjäproteiinit, jotka ohjaavat eri verisolutyyppien kehitystä ja proliferaatiota.

Sytokiinit ovat vuorovaikutuksessa tiettyjen solujen pinnalla olevien reseptorien kanssa, minkä ansiosta signaalit välittyvät sen mukaan, jakautuuko vai erilaistuuko solu tiettyyn verisolutyyppiin. Monet leukemiat liittyvät geneettisiin mutaatioihin, joissa signalointireitit aktivoituvat myös sytokiinien puuttuessa eli hallitsemattomasti. Tähän saakka ei ole tunnettu molekyylimekanismeja, joiden mukaan yksittäiset mutaatiot käynnistävät signaalin aktivaation ja johtavat kyseisiin verisyöpiin.

Tutkien eläviä soluja yhden molekyylin mikroskopialla ovat tutkijat nyt ensimmäistä kertaa pystyneet selkeästi osoittamaan, että sytokiinit silloittavat reseptorit pareiksi. Tähän asti on oletettu, että reseptorit esiintyvät inaktiivisina pareina myös ilman sytokiineja. Tutkijat päättelivät superresoluutio-fluoresenssimikroskoopeilla tekemiensä uusien havaintojen perusteella, että juuri reseptoriparin muodostuminen on keskeisen tärkeää signaalinvälityksen aktivoitumiselle solussa.

– Visualisoimalla mikroskoopissa yksittäisiä reseptoreja fysiologisissa olosuhteissa pystyimme ratkaisemaan alaa yli 20 vuoden ajan vaivanneen ongelman, kertoo professori Jacob Piehler Osnabrückin yliopistosta.

Yorkin ja Dundeen yliopistojen biolääketieteellisten tutkimusten avulla tutkijat havaitsivat, että useat sairauksien kannalta merkitykselliset mutaatiot johtivat tiettyjen reseptorien pariutumiseen ilman sytokiinia.

– Nämä havainnot johdattivat meidät aiemmin tuntemattomaan mekanismiin, jonka mukaan tämän reseptorin yksittäiset mutaatiot käynnistävät sytokiinista riippumattoman signaalinvälityksen ja voivat siten edistää leukemian syntymistä, kertoo professori Ian Hitchcock Yorkin yliopistosta.

Helsingin yliopiston yhteistyökumppanit kehittivät atomiskaalan simulaatioiden ja molekyylimallinnuksen sekä tehtyjen kokeellisten havaintojen perusteella kattavan rakennemallin, joka selittää eri mutaatioiden erilaisen käyttäytymisen.

– Meidän biomolekylaariset simulaatiomme paljastivat yllättäviä piirteitä aktiivisten reseptoriparien asemoitumisessa plasmakalvolla ja osoittivat, kuinka mutaatiot tekevät aktivaation mahdolliseksi ilman sytokiinia. Ennusteet vahvistettiin myöhemmin kokeellisesti, kertoo professori Ilpo Vattulainen Helsingin yliopistosta.

Artikkeli:

Stephan Wilmes, Maximillian Hafer, Joni Vuorio, Julie A. Tucker, Hauke Winkelmann, Sara Löchte, Tess A. Stanly, Katiuska D. Pulgar Prieto, Chetan Poojari, Vivek Sharma, Christian P. Richter, Rainer Kurre, Stevan R. Hubbard, K. Christopher Garcia, Ignacio Moraga, Ilpo Vattulainen, Ian S. Hitchcock ja Jacob Piehler: Mechanism of homodimeric cytokine receptor activation and dysregulation by oncogenic mutations. Julkaisu: Science; Artikkeli DOI:10.1126/science.aaw3242  

Lisätietoa:

Professori Ilpo Vattulainen
Fysiikan laitos, Helsingin yliopisto, Suomi
Sähköposti: ilpo.vattulainen@helsinki.fi
Puhelin: +358 400 510 592

Lähde: Helsingin yliopiston lehdistötiedote